一文读懂：流感防治药物选择

流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病,每年在全世界范围内引起暴发和流行。流感具有传播速度快、起病急、病死率高的特征,而儿童又是流感的高危人群。

目前,针对儿童流感的一线神经氨酸酶抑制剂为奥司他韦(口服),2001 年在我国上市,其广泛应用以及使用年限较久,帕拉米韦(静脉滴注)于 2013 年在我国上市,具有对多种亚型流感病毒广谱有效、患者耐受性高等优点。另外还有扎那米韦(吸入给药)、拉尼米韦(吸入给药),其中拉尼米韦仅在日本上市使用。还有一种RNA聚合酶抑制剂玛巴沙洛韦(口服)于2021我国上市用于5岁以上的患者。

截止目前,神经氨酸酶抑制剂,尤其奥司他韦依然是国内外指南推荐流感患者首选用药。

01作用机制

流感病毒表面存在两种糖蛋白,分别是血凝素(hemagglutinin,HA)和神经氨酸酶(neuraminidase,NA)。其中 HA 在病毒进入宿主细胞过程中发挥作用,而 NA 则通过切割细胞表面的唾液酸,帮助子代病毒完成从宿主细胞的释放 ^[1-2]。神经氨酸酶抑制剂(NA inhibitors,NAI)则通过抑制流感病毒 NA 活性,导致病毒在细胞表面聚集,从而防止它们扩散到邻近的细胞上(见图 1)。

图1. 流感病毒复制过程及药物作用靶点 ^[2]

02结构分类

相较于第一代 NAI 奥司他韦(Oseltamivir,OS)和扎那米韦(Zanamivir),第三代 NAI 帕拉米韦(Peramivir)的结构为新型的环戊烷骨架(奥司他韦是 6 元环结构),其侧链被羧基、胍基和亲脂性侧链取代,从而与 NA 催化部位发生多种相互作用,并可能对耐其他 NAIs 的病毒仍有活性,结构见图 2^[3]。

▲图2 . NAIs 结构图 [3]

磷酸奥司他韦特点之一是该药物为前体药,在体内需转化成羧酸奥司他韦(Oseltamivir carboxylate)才能发挥抗病毒作用。口服奥司他韦的生物利用度 80%,表观分布容积大(23-26L),这使得 OS 几乎能渗透到所有的感染部位(肺、气管、鼻粘膜、鼻窦和中耳)。但是,在中枢神经系统(CNS)中,OS 的浓度非常低 ^[3]。

03 适应人群

奥司他韦

用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。患者应在首次出现症状48h以内使用。

用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

现有新上市颗粒剂,可用于14天以上人群治疗,及1岁以上人群预防。

帕拉米韦

用于甲型和乙型流感的治疗。患者应在首次出现症状48h以内使用。

扎那米韦

用于成人及7岁以上儿童的甲型和乙型流感的治疗

玛巴洛沙韦

   适用于既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者,或存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上儿童流感患者。

04 给药剂量

奥司他韦

成人及13岁以上青少年:每次75mg,每日2次。1岁以上儿童按体重给药,疗程5天。

帕拉米韦

成人:300mg-600mg,每日1次。

儿童:按年龄及公斤体重给药;

扎那米韦

成人及7岁以上儿童,用法,每次10mg,每天2次(间隔12小时),疗程5天。

玛巴洛沙韦

体重在20-80kg时,单次口服剂量40mg;体重≥80kg时,推荐单次口服剂量80mg。

05最新进展

卫健委《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》中,奥司他韦的使用起始年龄是从0月开始;目前FDA(美国食品药品监督局)也已批准奥司他韦用于治疗2周大的儿童流感。AAP2023-2024进一步指出,美国 CDC(疾病预防控制中心)支持对新生儿使用奥司他韦治疗流感,包括足月儿和早产儿,因其获益大于使用风险。

现在国内也有上市新的奥司他韦颗粒剂,说明书使用范围可用于14天以上儿童治疗及1岁以上儿童预防。

06 预防给药

美国儿科学会(AAP)发布最新的《儿童流感的预防与控制建议(2023-2024)》提出,在已知或疑似流感暴露后的以下情形,建议启用药物预防,包括:

1.流感并发症发生风险高,本季度未接种流感疫苗的儿童;

2.流感并发症发生风险高,已接种流感疫苗,但流感疫苗接种时间不足2周(即可能尚未达到最佳免疫力)的儿童;

3.流感并发症发生风险高,已接种流感疫苗,但存在免疫抑制的儿童;

4.当CDC提示流感病毒的社区流行株与季节性流感疫苗株不匹配时,流感并发症发生风险高的儿童;

(具体可见:https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/effectiveness-studies.htm)

5.当CDC提示流感病毒的社区流行株与季节性流感疫苗株不匹配时,流感并发症高危儿童的家庭成员和密切接触者,包括医护人员;

6.未接种流感疫苗的家庭成员和密切接触者,其儿童具有以下情形时:

l未接种流感疫苗,且患流感并发症的风险高;

l<24月龄,未接种流感疫苗。

7.流感并发症发生风险高的家庭成员或密切接触者;

8.封闭机构环境(例如长期护理中心)中未接种流感疫苗的工作人员和儿童,当存在流感并发症高风险的儿童时(用于控制流感爆发)。

参考文献

[1]扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦说明书。

[2]成人流行性感冒抗病毒治疗共识专家组. 成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识 [J]. 中华传染病杂志,2022,40(11):641-655.

[3]FieldsBN, KnipeDM, HowleyPM. Fields virology [M]. 6th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2013.